一、背景

    自2016年6月起，新審批合格的成品藥均必須按照《ICH Q3D元素雜質(zhì)檢測(cè)指南》進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，檢測(cè)其中可能存在的金屬污染物；截止到2017年12月，所有庫存藥品均需要參照?qǐng)?zhí)行本指南。因此，目前便是所有藥品生產(chǎn)廠家針對(duì)自家已上市產(chǎn)品貫徹落實(shí)檢測(cè)指南的最佳時(shí)機(jī)，但是檢測(cè)指南具體規(guī)定的、需定量控制的金屬污染物種類多達(dá)24種，這對(duì)于檢測(cè)分析技術(shù)來說不失為一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。迄今為止，幾乎沒有一種有效的檢測(cè)分析方法能夠同時(shí)測(cè)定藥物中二十多種重金屬污染物。

二、新技術(shù)詳細(xì)介紹

1、一般檢測(cè)方法

現(xiàn)代化的檢測(cè)分析儀器設(shè)備及分析方法均可完成對(duì)于上述金屬污染物的檢測(cè)，例如，微波消解儀、ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜法及AAS原子吸收光譜法等。如果對(duì)所有的24種金屬元素及鉻元素進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)于檢測(cè)分析技術(shù)及方法具有較高要求。包括：某些特定情況下無需檢驗(yàn)的金屬元素，當(dāng)涉及到金屬污染物檢測(cè)時(shí)需檢驗(yàn)的金屬元素有鋨、銀、金等。原則上，所有金屬元素均可被檢出，但需要耗費(fèi)過久時(shí)間、人力物力、材料及大量檢測(cè)儀器設(shè)備，產(chǎn)生過高費(fèi)用。因此，提高檢測(cè)分析效率、提高經(jīng)濟(jì)性且覆蓋所有重金屬元素檢測(cè)的綜合檢測(cè)技術(shù)方法便是檢測(cè)分析研發(fā)過程中遇到的挑戰(zhàn)。

2、新的檢測(cè)方法

柏林的Kirchhoff研究所新近研發(fā)了一種既省時(shí)又經(jīng)濟(jì)的篩選方法：適用于檢驗(yàn)認(rèn)證成品藥金屬污染物檢測(cè)的兩步戰(zhàn)略方法——微波輔助篩選與電感耦合等離子體質(zhì)譜法相結(jié)合，能夠?qū)?3種重金屬污染物進(jìn)行檢測(cè)分析。研究所按照GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南開展工作，幫助及支持藥品生產(chǎn)廠家全面貫徹落實(shí)元素雜質(zhì)檢測(cè)指南，能夠按照制藥企業(yè)所生產(chǎn)藥品采用具有針對(duì)性的檢測(cè)分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

元素分析部門的領(lǐng)導(dǎo)人Willi Desens博士解釋：“被檢測(cè)的金屬污染物數(shù)量越多，檢測(cè)過程中儀器設(shè)備出現(xiàn)故障的概率越大，例如，在單一元素ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜檢測(cè)中，同種物質(zhì)中不同種元素可帶來錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果。” 

柏林的Kirchhoff研究所成功研發(fā)出一種檢測(cè)方法，除檢測(cè)同種金屬元素外也能夠?qū)σ?guī)定中的其他所有金屬元素進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)，將可能出現(xiàn)的故障、錯(cuò)誤降到最低：清晰測(cè)定實(shí)際含有的金屬污染物含量。此種綜合性檢測(cè)分析方法包含利用ICP-MS電感耦合等離子質(zhì)譜法的23種金屬元素檢測(cè)（只有金屬元素需要利用AAS原子吸收光譜法測(cè)定）。Densens博士表示：“若只需對(duì)7種有毒金屬元素進(jìn)行測(cè)定則可放棄使用AAS原子吸收光譜法。” 

3、具體檢測(cè)步驟：有針對(duì)性處理被測(cè)金屬元素

在樣本制備過程中使用外部消解儀，在消解儀中加入酸，例如，將硝酸在專用的亞沸蒸餾設(shè)備中再次進(jìn)行蒸餾處理，使其具有很高的純度。另外，對(duì)于具有不同組合的樣本，例如，片劑及乳液，同樣配置多種不同的酸性溶液及非鋼鐵材料制造出的儀器設(shè)備，以排除其被金屬元素污染的可能性。

Desens先生解釋：在利用ICP-MS電感耦合等離子質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，可使用敏感元件儀器設(shè)備系統(tǒng)：使檢測(cè)限低于ppm級(jí)，從而保證能夠檢測(cè)出微量金屬污染物。ICP-MS電感耦合等離子質(zhì)譜儀同樣能夠電離高電離電勢(shì)元素，例如，鉈（10.43伏特）。由于藥品劑型具有多樣性，例如，片劑、膠囊或乳液等，需要對(duì)多種多樣樣本組合類型進(jìn)行檢測(cè)分析，因此，需要選擇非常堅(jiān)固耐用的儀器設(shè)備系統(tǒng)。

實(shí)驗(yàn)人員同樣需要為抑制記憶效應(yīng)而使用某類添加劑，例如，在汞的檢測(cè)過程中加入金元素。為減少多原子干擾，例如，減少ArCl+（m/z=75）干擾而使用高效碰撞室，可以毫無干擾測(cè)定As+（m/z=75）。另外，對(duì)于一些在氧化條件下易于生成揮發(fā)性化合物（例如，鋨在氧化條件下會(huì)變成四氧化鋨）的元素同樣更加穩(wěn)定。在此檢測(cè)方法用于特定醫(yī)藥產(chǎn)品時(shí)，Kirchhoff研究所會(huì)將其轉(zhuǎn)化為易于理解及操作的四步檢測(cè)法。

4、具體案例，四步檢測(cè)法

Becker先生表示：“首先需要將該方法調(diào)整至適用于特定需求的檢測(cè)案例，例如，被分析金屬元素的數(shù)量、檢驗(yàn)驗(yàn)證范圍、檢測(cè)參數(shù)及所需藥品的各種組合等，也就是所謂的代表矩陣，需對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。完成此驗(yàn)證方法后將進(jìn)入下一步的篩選階段：對(duì)制藥企業(yè)不同批次的各種藥品進(jìn)行檢驗(yàn)，以確定現(xiàn)有雜質(zhì)現(xiàn)狀，然后再與合同發(fā)包方一同協(xié)商制定今后產(chǎn)品檢測(cè)分析方案。

此方法與先前發(fā)表過的檢測(cè)分析方案不同：特定的檢測(cè)分析方案通常無需考慮藥品劑型問題，同樣，“假設(shè)”藥品劑型對(duì)檢測(cè)結(jié)果無重大影響，這與Krichhoff研究所的驗(yàn)證結(jié)果自相矛盾。

該項(xiàng)結(jié)果表明：在檢測(cè)分析技術(shù)優(yōu)化過程中必須考慮藥品劑型問題，不同藥品具有極其不同與影響檢測(cè)分析結(jié)果的干擾特性。同時(shí)，表現(xiàn)出極高的鹽負(fù)荷，有時(shí)又表現(xiàn)出類似于二氧化硅或二氧化鈦的不溶物。

當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超越規(guī)定上限值時(shí)需對(duì)生產(chǎn)過程制定監(jiān)控戰(zhàn)略，找出污染物來源。此時(shí)，具有各種不同污染途徑，例如，可能因?yàn)樗幤飞a(chǎn)過程中所需的催化劑，尤其是釩和鎳等可能會(huì)進(jìn)入藥物之中。其他潛在的污染源可能由藥品生產(chǎn)過程中使用的工藝裝備、工藝用水及生產(chǎn)設(shè)備本身所帶來，例如，不銹鋼表面磨損或包裝過程中金屬元素遷移等。 

（內(nèi)容來源《實(shí)驗(yàn)與分析》雜志）

相關(guān)閱讀：

上海雷磁重金屬分析儀產(chǎn)品最新報(bào)價(jià)表

上海雷磁茶葉中鉛鎘重金屬檢測(cè)整體解決方案

保健品重金屬儀器檢測(cè)方案